Die Idee des Eurodistrikts "Strasbourg-Ortenau" wurde 2003 anlässlich des 40. Jahrestages des Elysée-Vertrags geboren. In einer gemeinsamen Erklärung schlugen der damalige französische Staatspräsident Jacques Chirac und Bundeskanzler Gerhard Schröder die Schaffung eines Eurodistrikts am Oberrhein vor. 2005 wurde dann eine Kooperationsvereinbarung zwischen der Stadtgemeinschaft Straßburg, dem Ortenaukreis und seinen fünf Großen Kreisstädten unterzeichnet. Dabei wurde auch auf das Weißbuch Bezug genommen, das seit dem Jahr 2004 Orientierungslinien für eine grenzüberschreitende Entwicklung in der Region vorgibt.

Nach und nach entwickelte sich der Eurodistrikt politisch weiter und im Jahr 2010 wurde der Europäische Verbund für territoriale Zusammenarbeit „Eurodistrikt Strasbourg-Ortenau“ gegründet. Mit einer Gründungsvereinbarung und einer Satzung bekam er seine heutige Form. Durch den Beitritt der Gemeindeverbände Pays d’Erstein, Rhin sowie Benfeld und Umgebung im Jahr 2013 wurde die Gebietskulisse im Süden des Eurodistrikts – auf Höhe von Lahr – abgerundet.